Extrait :
En somme, il convient d’être prudent du fait du coût colossal des études cliniques qui sont le plus souvent effectuées par … le laboratoire qui serait susceptible de commercialiser le médicament. Ajoutons-y la nécessité de publication pour les chercheurs qui doivent ainsi justifier leur activité, enfin l’appétence de la presse grand public et scientifique qui est avide des scoops car en situation de concurrence. Le lecteur averti devra aussi être capable de juger la méthodologie des études et connaitre la langue dans laquelle les textes sont publiés, presque toujours l’anglais : tout un programme.
Pourquoi faut-il rester prudent par rapport à un anticorps monoclonal, l'aducanumab, qui fait l'objet d’un scoop dans la presse grand public en 2019 et de publications dans la presse scientifique depuis 2015 [1] ?
Les mécanismes intimes de la maladie d’Alzheimer, que les spécialistes nomment la physiopathologie, demeurent encore mal connus. La théorie la plus communément admise rend responsable des composants protéiques d’un retentissement toxique sur les neurones. Les suspects sont des oligomères solubles de la protéine β-amyloïde (Aβ) dont plusieurs études suggèrent l’action toxique sur les synapses et une stimulation délétère de la microglie entourant les neurones. Cette action entrainerait la perturbation d’une autre protéine participant à l’architecture neuronale, appelée tau. Cette hypothèse est aussi qualifiée de « cascade amyloïde ». Or la « cascade » elle-même est remise en question ; certains y voient d’abord une synergie entre anomalies de l’Aβ et celles de la protéine tau [2]. Les multiples échecs d'anciens médicaments anti-Aβ suggèrent que l'accumulation d’Aβ pourrait être secondaire à un événement perturbateur initial inexpliqué. Ainsi, l'augmentation des concentrations d'Aβ dans le cerveau serait une réponse compensatoire –et non causale- des neurones endommagés par des mécanismes inconnus [2]. Même le rôle des plaques demeure discuté, certains auteurs considérant qu’elles encapsulent l’Aβ toxique, limitant ainsi ses effets néfastes sur les neurones.
L’idée est toutefois séduisante de détruire les oligomères solubles de l’Aβ à l’aide d’anticorps dirigés contre elle. C’est le principe d’action de l’aducanumab.
Après des résultats prometteurs publiés en 2016, une analyse d’étape est rendue publique en mars 2019 par le laboratoire Biogen. Il s’agit du dernier essai clinique de phase III. Il révèle qu’il n’y a pas de différence significative dans le ralentissement cognitif chez des patients souffrant d’une maladie d’Alzheimer présentant des symptômes légers [3]. Des biais pourraient expliquer ces résultats décevants. Selon Selkoe [4], la plupart des 3200 patients inclus dans l’essai clinique de phase III pourraient présenter une pathologie trop évoluée. L’aducanumab ne neutraliserait pas suffisamment la forme toxique de l’Aβ. Des doses trop élevées de cet anticorps ne peuvent pas être utilisées car elles sont susceptibles de provoquer un œdème cérébral [5].
Pour Marciani [6], le pléomorphisme de la β-amyloïde serait responsable de l’inefficacité à long terme des anticorps tels que l’aducanumab. Seule une vaccination serait à même de stimuler l’immunité et de combattre les phénomènes inflammatoires associés liés à des cytokines.
De plus, ce type de médicament ne fait pas revivre les neurones déjà détruits au cours d’un processus dont on soupçonne la précocité et la longue durée, pluriannuelle, avant l’apparition de tout signe clinique. Ceci pose le problème du diagnostic précoce de la maladie quant à ses critères et à ses modalités ; il devra être effectué le plus précocement possible.
Afin de lutter contre la maladie d'Alzheimer dans ses conséquences anatomopathologiques, une immunothérapie visant à la fois l’Aβ et la protéine tau hyperphosphorylée semble bien plus prometteuse mais ... inexistante à ce jour. Toutefois, même dans cette optique, il faut raison garder car les lésions dégénératives décrites ci-dessus s’associent à d’autres types d’atteintes, en particulier vasculaires, avec l’avance en âge.
En somme, il convient d’être prudent du fait du coût colossal des études cliniques qui sont le plus souvent effectuées par … le laboratoire qui serait susceptible de commercialiser le médicament. Ajoutons-y la nécessité de publication pour les chercheurs qui doivent ainsi justifier leur activité, enfin l’appétence de la presse grand public et scientifique qui est avide des scoops car en situation de concurrence. Le lecteur averti devra aussi être capable de juger la méthodologie des études et connaitre la langue dans laquelle les textes sont publiés, presque toujours l’anglais : tout un programme.
Le 4 novembre 2019, une nouvelle hypothèse génétique est publiée dans « nature medicine » [7]. La recherche avance à petits pas sans qu’une vraie révolution thérapeutique médicamenteuse soit en vue.
Références
[1] Patel KR. Biogen's aducanumab raises hope that Alzheimer's can be treated at
its source. Manag Care. 2015 Jun;24(6):19. https://www.managedcaremag.com/archives/2015/6/biogens-aducanumab-raises-hope-alzheimers-can-be-treated-its-source
[2] Huber CM, Yee C, May T, Dhanala A, Mitchell CS. Cognitive Decline in
Preclinical Alzheimer's Disease: Amyloid-Beta versus Tauopathy. J Alzheimers Dis.
2018;61(1):265-281.
[3] Panza F, Lozupone M, Dibello V, Greco A, Daniele A, Seripa D, Logroscino G,
Imbimbo BP. Are antibodies directed against amyloid-β (Aβ) oligomers the last
call for the Aβ hypothesis of Alzheimer's disease? Immunotherapy. 2019
Jan;11(1):3-6.
[4] Selkoe DJ. Alzheimer disease and aducanumab: adjusting our approach. Nat Rev
Neurol. 2019 Jul;15(7):365-366.
[5] Ferrero J, Williams L, Stella H, Leitermann K, Mikulskis A, O'Gorman J,
Sevigny J. First-in-human, double-blind, placebo-controlled, single-dose
escalation study of aducanumab (BIIB037) in mild-to-moderate Alzheimer's disease.
Alzheimers Dement (N Y). 2016 Jun 20;2(3):169-176.
[6] Marciani DJ. A retrospective analysis of the Alzheimer's disease vaccine
progress - The critical need for new development strategies. J Neurochem. 2016
Jun;137(5):687-700.
[7] Arboleda-Velasquez JF, Lopera F, O'Hare M, Delgado-Tirado S, Marino C,
Chmielewska N, Saez-Torres KL, Amarnani D, Schultz AP, Sperling RA,
Leyton-Cifuentes D, Chen K, Baena A, Aguillon D, Rios-Romenets S, Giraldo M,
Guzmán-Vélez E, Norton DJ, Pardilla-Delgado E, Artola A, Sanchez JS, Acosta-Uribe
J, Lalli M, Kosik KS, Huentelman MJ, Zetterberg H, Blennow K, Reiman RA, Luo J,
Chen Y, Thiyyagura P, Su Y, Jun GR, Naymik M, Gai X, Bootwalla M, Ji J, Shen L,
Miller JB, Kim LA, Tariot PN, Johnson KA, Reiman EM, Quiroz YT. Resistance to
autosomal dominant Alzheimer's disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a
case report. Nat Med. 2019 Nov 4.
