prevention

S’appuyant sur de nombreux travaux, l’Organisation Mondiale de la Santé affirme que, pour conserver une bonne forme physique et consolider leur espérance de vie, les seniors doivent impérativement se livrer à 2 h 30 d’exercice physique de moyenne intensité par semaine : (indice MET 7,5 (MET heure/semaine). Certains pourraient juger cette recommandation trop exigeante et hésiter à franchir le pas. Les conclusions d’une étude récente pourraient raviver leur motivation.

Les auteurs ont cherché à savoir si la recommandation correspondait à une durée minimum ou optimale pour apporter un maximum de bénéfices. Ils ont suivi 661 137 sujets d’une moyenne d’âge de 62 ans pendant un temps moyen de 14 ans et enregistré 116 686 décès. 

L’effectif a été divisé en plusieurs groupes selon leur degré d’activité physique et les effets sur les risques de mortalité ont pu être mesurés. Le groupe de ceux qui ne pratiquaient aucune activité physique d’entretien a servi de référence. Ceux qui pratiquaient une ou des activités d’endurance d’intensité modérée mais n’atteignaient pas le niveau des recommandations diminuaient toutefois leur risque de mortalité de 20%. Le groupe qui respectait les recommandations et pouvait les multiplier jusqu’à 2 baissait son risque de 31%.   L'objectif idéal pour les bienfaits de l'exercice, se situe parmi ceux qui ont triplé le niveau d'exercice recommandé, s'entraînant modérément, principalement en marchant, pendant 450 minutes par semaine, ou un peu plus d'une heure par jour. Ces personnes étaient 39% moins susceptibles de mourir prématurément que les personnes qui ne faisaient jamais d'exercice. Multiplier les recommandations par 10 et atteignaient un indice de 75 MET h/s n'apportait aucun bénéfice supplémentaire en termes de mortalité.

Une   deuxième étude réalisée en Australie portant sur 204 542 âgés de 45 à 75 ans aboutit à des conclusions d’ensemble identiques et propose les mêmes recommandations : pour bénéficier d’un maximum d’espérance de vie, la quantité d’exercice recommandée doit être multipliée de 2 à 3 fois.

Les deux études reconnaissent qu’un gros effort reste à faire pour convaincre les populations de la nécessité de pratiquer une activité physique. Elles apportent une justification supplémentaire aux directives de l’OMS clairement motivées : les seniors doivent sérieusement pratiquer une activité physique d’entretien « afin d'améliorer leur endurance cardiorespiratoire, leur état musculaire et osseux, et de réduire le risque de maladies non transmissibles, de dépression et de détérioration de la fonction cognitive »

Pour y voir plus clair :

Le MET (Metabolic Equivalent of Task) mesure la dépense énergétique liée à une activité donnée. 1 Met/minute correspond à l’énergie dépensée par une personne assise en repos total, et correspond à une consommation de 3,5 millilitres d’oxygène par kg de la personne pendant une minute ou de 1 calorie par kg à la minute.  Une personne de 80 kg n’aura donc pas le même MET qu’une personne de 50 kg.

Si vous dépensez 5 MET vous dépenserez 5 fois plus d’énergie que si vous n’en dépensez qu’un.

Si vous dépensez 5 MET/heure vous dépenserez 60 fois plus d’énergie qu’avec une dépense de 5 MET/minute.

Quelques équivalences :

Si je marche 1 heure à 4 km/h je dépenserai 2,9 MET/h, 3,6 MET/h à 6 km/h, 8 MET/h pour une petite course (jogging) à 8 km/h de 1 heure.

Commentaires de Bernard Pradines : il est intéressant de constater le peu de bénéfice de l'exercice physique en termes de mortalité au-delà d'une activité "idéale". Dès lors, chacun peut voir où doit se porter l'effort : avant tout chez les personnes sans aucune activité physique. Chez les seniors français, ils seraient 63 % concernés.

Sources :

L'étude citée ci-dessus :

Et aussi :

Et pour comprendre l’indice MET et composer son menu en conséquence :

https://www.wcpt.org/sites/wcpt.org/files/files/wptday/17/Infographics/French/MeasuringPhysicalActivity_infographic_A4_FINAL_French_profprint.pdf

Extrait :

En somme, il convient d’être prudent du fait du coût colossal des études cliniques qui sont le plus souvent effectuées par … le laboratoire qui serait susceptible de commercialiser le médicament. Ajoutons-y la nécessité de publication pour les chercheurs qui doivent ainsi justifier leur activité, enfin l’appétence de la presse grand public et scientifique qui est avide des scoops car en situation de concurrence. Le lecteur averti devra aussi être capable de juger la méthodologie des études et connaitre la langue dans laquelle les textes sont publiés, presque toujours l’anglais : tout un programme.

Pourquoi faut-il rester prudent par rapport à un anticorps monoclonal, l'aducanumab, qui fait l'objet d’un scoop dans la presse grand public en 2019 et de publications dans la presse scientifique depuis 2015 [1] ?

Les mécanismes intimes de la maladie d’Alzheimer, que les spécialistes nomment la physiopathologie, demeurent encore mal connus. La théorie la plus communément admise rend responsable des composants protéiques d’un retentissement toxique sur les neurones. Les suspects sont des oligomères solubles de la protéine  β-amyloïde (Aβ) dont plusieurs études suggèrent l’action toxique sur les synapses[1] et une stimulation délétère de la microglie[2] entourant les neurones. Cette action entrainerait  la perturbation d’une autre protéine participant à l’architecture neuronale, appelée tau. Cette hypothèse est aussi qualifiée de « cascade amyloïde ». Or la « cascade » elle-même est remise en question ; certains y voient d’abord une synergie entre anomalies de l’Aβ et celles de la protéine tau [2]. Les multiples échecs d'anciens médicaments anti-Aβ suggèrent que l'accumulation d’Aβ pourrait être secondaire à un événement perturbateur initial inexpliqué. Ainsi, l'augmentation des concentrations d'Aβ dans le cerveau serait une réponse compensatoire –et non causale- des neurones endommagés par des mécanismes inconnus [2]. Même le rôle des plaques demeure discuté, certains auteurs considérant qu’elles encapsulent l’Aβ toxique, limitant ainsi ses effets néfastes sur les neurones.

L’idée est toutefois séduisante de détruire les oligomères solubles de l’Aβ à l’aide d’anticorps dirigés contre elle. C’est le principe d’action de l’aducanumab.

Après des résultats prometteurs  publiés en 2016, une analyse d’étape est rendue publique en mars 2019 par le laboratoire Biogen.  Il s’agit du dernier essai clinique de phase III. Il révèle qu’il n’y a pas de différence significative dans le ralentissement cognitif chez des patients souffrant d’une maladie d’Alzheimer présentant des symptômes légers [3]. Des biais pourraient expliquer ces résultats décevants. Selon Selkoe [4], la plupart des 3200 patients inclus dans l’essai clinique de phase III pourraient présenter une pathologie trop évoluée. L’aducanumab ne neutraliserait pas suffisamment la forme toxique de l’Aβ. Des doses trop élevées de cet anticorps ne peuvent pas être utilisées car elles sont susceptibles de provoquer un œdème cérébral [5].

Pour Marciani [6], le pléomorphisme[3] de la β-amyloïde serait responsable de l’inefficacité à long terme des anticorps tels que l’aducanumab. Seule une vaccination serait à même de stimuler l’immunité et de combattre les phénomènes inflammatoires associés liés à des cytokines.

De plus, ce type de médicament ne fait pas revivre les neurones déjà détruits au cours d’un processus dont on soupçonne la précocité et la longue durée, pluriannuelle, avant l’apparition de tout signe clinique. Ceci pose le problème du diagnostic précoce de la maladie quant à ses critères et à ses modalités ; il devra être effectué le plus précocement possible. 

Afin de lutter contre la maladie d'Alzheimer dans ses conséquences anatomopathologiques, une immunothérapie visant à la fois l’Aβ et la protéine tau hyperphosphorylée semble bien plus prometteuse mais ... inexistante à ce jour. Toutefois, même dans cette optique, il faut raison garder car les lésions dégénératives décrites ci-dessus s’associent à d’autres types d’atteintes, en particulier vasculaires, avec l’avance en âge.

En somme, il convient d’être prudent du fait du coût colossal des études cliniques qui sont le plus souvent effectuées par … le laboratoire qui serait susceptible de commercialiser le médicament. Ajoutons-y la nécessité de publication pour les chercheurs qui doivent ainsi justifier leur activité, enfin l’appétence de la presse grand public et scientifique qui est avide des scoops car en situation de concurrence. Le lecteur averti devra aussi être capable de juger la méthodologie des études et connaitre la langue dans laquelle les textes sont publiés, presque toujours l’anglais : tout un programme.

Le 4 novembre 2019, une nouvelle hypothèse génétique est publiée dans « nature medicine » [7]. La recherche avance à petits pas sans qu’une vraie révolution thérapeutique médicamenteuse soit en vue.

Références

[1] Patel KR. Biogen's aducanumab raises hope that Alzheimer's can be treated at

its source. Manag Care. 2015 Jun;24(6):19. https://www.managedcaremag.com/archives/2015/6/biogens-aducanumab-raises-hope-alzheimers-can-be-treated-its-source

[2] Huber CM, Yee C, May T, Dhanala A, Mitchell CS. Cognitive Decline in

Preclinical Alzheimer's Disease: Amyloid-Beta versus Tauopathy. J Alzheimers Dis.

2018;61(1):265-281.

[3] Panza F, Lozupone M, Dibello V, Greco A, Daniele A, Seripa D, Logroscino G,

Imbimbo BP. Are antibodies directed against amyloid-β (Aβ) oligomers the last

call for the Aβ hypothesis of Alzheimer's disease? Immunotherapy. 2019

Jan;11(1):3-6.

[4] Selkoe DJ. Alzheimer disease and aducanumab: adjusting our approach. Nat Rev

Neurol. 2019 Jul;15(7):365-366.

[5] Ferrero J, Williams L, Stella H, Leitermann K, Mikulskis A, O'Gorman J,

Sevigny J. First-in-human, double-blind, placebo-controlled, single-dose

escalation study of aducanumab (BIIB037) in mild-to-moderate Alzheimer's disease.

Alzheimers Dement (N Y). 2016 Jun 20;2(3):169-176.

[6] Marciani DJ. A retrospective analysis of the Alzheimer's disease vaccine

progress - The critical need for new development strategies. J Neurochem. 2016

Jun;137(5):687-700.

[7] Arboleda-Velasquez JF, Lopera F, O'Hare M, Delgado-Tirado S, Marino C,

Chmielewska N, Saez-Torres KL, Amarnani D, Schultz AP, Sperling RA,

Leyton-Cifuentes D, Chen K, Baena A, Aguillon D, Rios-Romenets S, Giraldo M,

Guzmán-Vélez E, Norton DJ, Pardilla-Delgado E, Artola A, Sanchez JS, Acosta-Uribe

J, Lalli M, Kosik KS, Huentelman MJ, Zetterberg H, Blennow K, Reiman RA, Luo J,

Chen Y, Thiyyagura P, Su Y, Jun GR, Naymik M, Gai X, Bootwalla M, Ji J, Shen L,

Miller JB, Kim LA, Tariot PN, Johnson KA, Reiman EM, Quiroz YT. Resistance to

autosomal dominant Alzheimer's disease in an APOE3 Christchurch homozygote: a

case report. Nat Med. 2019 Nov 4.